高度近视(HM)，定义为球体等效屈光度(D)≤-6.00或眼轴长(AL)≥26 mm，是一种更严重的近视形式，青光眼、白内障和黄斑变性的风险更高。在过去的二十年中，肠道菌群已被确立为维持整体体内平衡的关键环境因素，有证据表明肠道微生物群与葡萄膜炎和年龄相关性黄斑变性等眼部疾病的发生和进展有关，然而眼-肠轴在HM中的潜在作用仍未被探索。
2024年8月27号，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院竺向佳教授、卢奕教授团队在Cell Discovery上在线发表了一篇题为“Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis”的文章，揭示了肠道微生物来源的代谢产物吲哚-3-乙酸（3-IAA）通过促进I型胶原蛋白合成来抑制高度近视进展，这为高度近视发病机制中肠道微生物群-眼信号轴提供了新见解，并提出了通过重塑肠道微生物群和补充3-IAA来干预高度近视的新策略。（麦特绘谱提供Q300全定量检测服务）
研究思路
图1. 设计思路
研究结果
1. 肠道菌群与高度近视的相关性
基于参与者的粪便样本进行16S rRNA测序，结果表明在健康人群（HC）和高度近视人群（HM）之间的β多样性存在显著差异，进一步鉴定与HM相关的菌群，发现在HM组中，Akkermansia, Fusobacteriaceae, Tissierellaceae, Parvimonas, TM7-3, Gemella和Carnobacteriaceae减少，而Pasteurellaceae, Gemmatimonadetes, Butyricicoccus和Lautropia增加，有益菌Akkermansia的显著下降与HM的严重程度密切相关，表明肠道微生物的失衡可能在高度近视的发展中起到了推动作用。
图2. HM的严重程度与肠道菌群失调有关
2. 肠道微生物群紊乱降低巩膜中COL1A1表达
进一步探索肠道微生物群改变与近视进展之间的关系。通过FMT实验发现FMTHM（用HM人类参与者的粪便悬浮液喂养的小鼠）和FMTHC（用HC人类参与者的粪便悬浮液喂养的小鼠）小鼠之间存在明显的分离。建立透镜性近视(LIM)小鼠模型，比较不同小鼠组的LIM进展，与FMTHM组相比，FMTHC组的屈光不正减少了34.0%， AL伸长率减少了51.5% 。COL1A1是巩膜ECM的主要成分，在近视的发展过程中，COL1A1的表达减少，FMTHC治疗显著抑制HM诱导的巩膜COL1A1的减少。
图3. 粪菌移植实验减缓HM进展
3. 肠道菌群失调导致血浆3-IAA水平降低
考虑到宿主-微生物代谢轴的存在，使用靶向代谢组学技术检测血浆样本，发现HM组内的吲哚水平显著下降，3-IAA下降最为明显。此外，在HM和HC受试者中观察到Akkermansia丰度与3-IAA水平呈正相关。
图4. HM受试者血浆代谢组学特征
4. 3-IAA补充缓解HM进展
进一步研究3-IAA对近视发展的影响，对小鼠进行3-IAA灌胃处理，3-IAA补充显著增加了3-IAA的血浆浓度，3-IAA组小鼠的近视屈光不正减少了51.9%，AL伸长减少了35.9%。此外，3-IAA治疗减轻了近视小鼠巩膜中COL1A1水平的下降。
图5. 3-IAA灌胃抑制近视进展
5. 3-IAA促进COL1A1的表达
采用3-IAA处理人胚胎眼巩膜成纤维细胞（HFSFs），发现COL1A1 mRNA和蛋白水平的表达均显著升高，鉴于3-IAA已被报道为AHR的内源性配体，使用siRNA敲除AHR发现3-IAA对COL1A1表达的刺激作用并未被消除，表明3-IAA促进COL1A1表达独立于AHR信号传导，可能存在新的调节机制。
图6. 3-IAA促进COL1A1独立于AHR通路的表达
6. 3-IAA通过增加启动子SP1的富集来激活COL1A1的转录表达
进一步检测参与COL1A1调控的关键调控因子的表达，发现3-IAA显著增加了参与胶原调节和近视发展的关键转录因子SP1的表达，FMTHC组和3-IAA处理组SP1巩膜蛋白表达水平均显著升高，并伴有COL1A1表达变化的类似趋势。CUT&Tag-qPCR分析显示SP1与COL1A1启动子区域的结合显著增加，COL1A1启动子活性被3-IAA显著上调。
图7. SP1参与3-IAA介导的COL1A1表达调控
小结
HM不仅仅是一种眼部疾病，也是肠道和眼睛之间复杂相互作用的结果。HM进展过程中肠道菌群组成的改变导致血浆3-IAA的减少，在机制上通过SP1依赖的转录激活方式帮助维持COL1A1在巩膜中的表达，抑制HM的进展。因此这种以微生物群为中心的抗HM效应可能通过每日补充3-IAA为高度近视的干预开辟新的治疗途径。
参考文献
Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis. Cell Discovery. 2024
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本研究通过Q300全定量代谢组学检测，发现高度近视患者体内吲哚类代谢物水平显著下降，为确定3-IAA为关键物质以及后续机制研究奠定基础，并表明通过每日补充3-IAA可能是干预高度近视的治疗新途径。
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