在许多胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系和组织中检测到CDK5或Notch1受体的显著过度表达，其在PDAC的发展中起关键作用。CDK5通过磷酸化正向调节Notch1功能，进而促进细胞增殖和迁移。CDK5和Notch信号的联合抑制可能是治疗PDAC的有效策略[6]。
Notch和其他疾病
罗伯特-莫雷诺课题组研究表明，Notch信号通过控制GATA2的表达参与了主动脉性腺中肾（AGM）区域的主动脉内皮中胚胎造血决定的早期事件[3]。Alagille综合征（ALGS）是一种罕见的多系统疾病，由JAG1或NOTCH2基因突变引起[7]。赖氨酸特异性脱甲基酶LSD1通过Jagged-1/Notch信号通路诱导上皮间质转化并促进肾纤维化[8]。
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References
[1]Radtke F,Schweisguth F,etc.The Notch 'gospel'.EMBO Rep.PMID:16299468.
[2]Bray SJ.Notch signalling:a simple pathway becomes complex.Nat Rev Mol Cell Biol.PMID:16921404.
[3]Robert-Moreno A,Espinosa L,etc.RBPjkappa-dependent Notch function regulates Gata2 and is essential for the formation of intra-embryonic hematopoietic cells. Development.PMID:15689374.
[4]Weng AP,Ferrando AA,etc.Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia.Science. PMID:15472075.
[5]Edelmann J,Holzmann K,etc.Genomic alterations in high-risk chronic lymphocytic leukemia frequently affect cell cycle key regulators and NOTCH1-regulated transcription.Haematologica. PMID:31467127
[6]Chu Q,Wang L,Zhang J,etc.CDK5 positively regulates Notch1 signaling in pancreatic cancer cells by phosphorylation.Cancer Med.PMID:33960694
[7]ShenTu Y,Mi X,etc.Alagille syndrome caused by NOTCH2 mutation presented atypical pathological changes.Clin Chim Acta.PMID:34332988.
[8]Zhang H,Xing J,etc.Lysine-specific demethylase 1 induced epithelial-mesenchymal transition and promoted renal fibrosis through Jagged-1/Notch signaling pathway.Hum Exp Toxicol.PMID:34396798.
Notch信号通路在生物体的早期发育中程序性地操控细胞的命运和组织的分化，是多细胞生物体内一种进化保守的细胞间信号传导机制，对于动物界中所有后生生物的正常胚胎发育和成年期多个细胞分化过程的基因调控机制都是不可少的。
Notch信号通路成员
■ Notch信号通路由Notch受体、Notch配体（DSL蛋白）、CSL-DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。
Notch受体是由Notch基因编码的单次跨膜蛋白，其结构由胞外区（ECN）、跨膜区（TM）和胞内区（NICD/ICN）三部分组成，在进化上具有高度保守性。Notch受体在细胞表面表达为异二聚体蛋白，受体的胞外部分包含29–36个与配体结合相关的表皮生长因子样重复序列，随后是三个富含半胱氨酸的LIN重复序列（阻止配体无关的信号传导）和一个异二聚化结构域。胞内部分包含两个蛋白质相互作用结构域，随机结构域（R），六个锚蛋白重复序列（ANK），两个核定位信号（NLS）和一个反式激活结构域（TAD）以及一个PEST（P）序列。
Fig 1. Notch受体[1]
Notch配体为膜结合蛋白，分为Delta like和Jagged两类。都包含一个氨基末端的DSL结构域，后面是表皮生长因子样重复序列，又被称为DSL蛋白。
Fig 2. Notch配体[1]
CSL在两个Rel同源区域（RHR-N/RHR-C）之间插入了一个中心修饰的BTD。DNA接触主要通过RHR-N和BTD结构域进行。BTD结构域包含一个疏水囊，被认为介导了与NICD的相互作用。为了激活转录，需要协同激活因子Mam。CSL-DNA结合蛋白作为起到关键作用的转录调节因子，能识别并结合特定的位于Notch诱导基因启动子上的DNA序列。
Fig 3. CSL-DNA结合蛋白[2]
Notch信号通路机制
不同于其他经典的信号通路，Notch受体和配体是完整的膜蛋白，介导的是两个细胞相互靠近接触之后的活化效应，而不是由分泌型的蛋白作为配体。Notch通路不是通过激酶磷酸化逐步活化传递信号，Notch信号通路的激活需要经过三步酶切过程：
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